硼酸稳定性问题与解决策略

取代芳基硼酸反应的动力学研究表明，吸电子取代基加速了脱硼化反应（详见下表，相对于苯硼酸的稳定性，苯硼酸脱硼速率值为1）。虽然间位取代和对位取代基对硼酸的稳定性没有很大的影响，但邻位取代基可能大大提高脱硼化反应的速率。

硼酸中相邻的杂原子显著加速了原位脱硼速率。比如2-吡啶基硼酸就是这种典型的硼化合物，在偶联反应过程中与水发生非常迅速的脱硼裂解。

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在硼酸稳定性的改善这一领域，常见的策略有：使用频哪醇硼酸酯、苯基二乙醇胺酯、三异丙氧基硼酸盐、N-甲基二乙酸(MIDA)硼酸盐，以及环状三醇硼酸酯盐等。

其中，环状三醇硼酸酯盐现对于硼酸和氟硼酸盐的优势包括：

1) 高亲核性，可顺利进行转移金属化反应

2) 高溶解度，在多种常规有机溶剂具有良好溶解性，允许使用无水溶剂防止C-B水解导致的脱硼。

本文主要内容：

I：环状三醇硼酸酯盐的3种合成方法

II：环状三醇硼酸酯盐在钯催化偶联反应中的应用

III：环状三醇硼酸酯盐在Chan-Lam偶联反应中的应用

IV：环状三醇硼酸酯盐在不对称1,4-加成反应中的应用

V：环状三醇硼酸酯盐在亚胺的不对称加成反应中的应用

环状三醇硼酸酯盐的3种合成方法

方法A：

用1,1,1-三（羟甲基）乙烷（CAS：77-85-0）与硼酸反应得到硼酸酯中间体2。用碱金属氢氧化物或金属氢化物处理后，转化为三醇硼酸盐。

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方法B：

（杂）芳基锂化物与硼酸三异丙酯反应得到相应硼酸酯锂盐（这一点以前介绍过：Suzuki偶联系列[14] 眼花缭乱的硼酸酯锂盐抑制脱硼质子化杂质——硼试剂掩蔽缓释策略2（III）），然后用1,1,1-三（羟甲基）乙烷进行硼酸酯交换，将反应液直接倒入正己烷中，析出沉淀，过滤即可以高收率得到对空气稳定的锂盐。

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方法C：

首先通过HBpin或B2pin2合成频哪醇硼酸酯，然后与三醇在碱性条件下转化为硼酸盐。

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三醇硼酸盐的结构

三醇硼酸盐的ORTEP图显示，其分子结构包含一个双环[2,2,2]辛烷环，其中包含一个四面体硼原子。由于硼原子的sp3杂化，C-B键(1.60A)略长于中性PhB(OH)2(1.56A)。三醇硼酸盐是一种稳定的ate-配合物，可以常规储存，无需特别的防护措施。

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三醇硼酸盐在钯催化偶联反应中的应用

联杂环是合成中常见的结构，但通过杂环硼酸和芳基卤代烃合成联杂环时，由于杂环硼酸倾向于发生原位脱硼而经常导致该反应的低收率。

利用三醇硼酸酯盐优秀的稳定性和反应活性，则可以顺利合成多种类型的联杂环结构。

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对于典型的不稳定的2-吡啶基硼酸，同样可以使用该策略，成功合成相应产品。

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三醇硼酸盐在Chan-Lam偶联中的应用

Chan-Lam偶联是构建C-N键极为有效的工具。反应条件通常都比较温和，甚至可以在室温下进行。

但同样由于杂环硼酸的稳定性问题，通过杂环硼酸进行Chan-Lam偶联是比较有挑战性的。而三醇硼酸酯盐恰好可以弥补这一缺陷。

硼酸、氟硼酸盐和三醇硼酸酯盐的Chan-Lam偶联对比：

从下图可以明显看出，三醇硼酸盐的反应速率要明显优于硼酸和氟硼酸盐。

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氮杂环与硼酸盐之间的偶联也可以在类型条件下进行：

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三醇硼酸盐在不对称1,4-加成反应中的应用

当使用芳基硼酸、频哪醇硼酸酯或三氟硼酸钾时，不对称1,4-加成反应的产率很低。但是，在手性双联配体螯合铑(I)催化剂存在下，相应的杂芳基三醇硼酸盐的对映体选择性高达97%。

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三醇硼酸盐在亚胺的不对称加成反应中的应用

该试剂用于亚胺的不对称加成时，对映体选择性仍然很优秀，但收率仅适中。但仍不失作为手性胺合成的一种选择。

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该方法还可以用于手性氨基酸类化合物的合成。

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参考文献：

HETEROCYCLES, Vol.85, No.4, 2012, 799-819, 10.3987/REV-12-728

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